肿瘤免疫的新型细胞因子：IL-18冉冉升起
2020年6月22日，Simcha Therapeutics肿瘤免疫新型细胞因子IL-18将在AACR会议上公布研究进展。Simcha Therapeutics成立于2018年，创始人为Aaron M. Ring博士。
Aaron M. Ring 博士
Aaron M. Ring虽然年轻，却在肿瘤免疫领域的蛋白工程化领域颇有建树，ALX Oncology高亲和力的SIRPα变体ALX148即源于Aaron M. Ring在斯坦福大学期间的工作（2013年发表在Science期刊上，两位共同一作的第二位），SIRPα变体与CD47的亲和力提高几万倍至11.1pM，成为ALX Oncolody如今的核心产品。
CD47大火之后，SIRPα也受到投资人青睐，2020年3月，ALX Oncology完成1.05亿美元融资，继续推进ALX148的临床研究。TTI-621（天然变体V2的D1 domain）和ALX148也成为国内SIRPα融合蛋白开发的参照物。
SIRPα之后，Aaron M. Ring下一个重要工作同样是在斯坦福法学免疫学大牛Christopher Garcia实验室关于偏向性IL-2的工作。Aaron M. Ring也是IL-2相关专利的核心发明人之一。2018年，Garcia实验室在Science期刊上发表了偏向性IL-2（正交IL-2）的文章，但此后的转化研究并不顺利。主要原因可能还是IL-2单药疗效不足，说明实际情况比理论更复杂。尽管NKTR-214和赛诺菲25亿美元收购Synthorx将IL-2推上又一轮热潮，但仍以联合疗法为主且疗效数据似乎时好时坏，该靶点仍充满不确定性。
Aaron M. Ring创立Simcha Therapeutics，主攻产品为IL-18突变体。2019年，Smicha的IL-18变体专利公开，此次AACR会议也将介绍其研究进展。
按照现在的理论，肿瘤细胞下调MHC-I分子使得其对T细胞杀伤产生抵抗，PD-1抗体等的治疗就变得无效。MHC-I的下调会引发NK细胞的杀伤效应，但NK细胞往往会快速耗竭。NK细胞大量表达IL-18受体，因此理论上IL-18可以保持NK细胞的增殖和活性。但由于肿瘤细胞大量表达抑制性的IL-18 decoy受体——IL-18BP，竞争性结合IL-18使得NK细胞无法激活IL-18通路。Simcha Therapeutics开发了经改造不会被IL-18BP诱捕的IL-18变体，称为DR-18。
动物试验中，DR-18相对天然IL-18可以更好的与PD-1或CTLA-4抗体起到协同效应，对于NK细胞敏感的肿瘤模型更为有效。这些临床前研究证明DR-18的设计是成功的。DR-18的专利于2018年9月申请，目前已公开。
与SIRPα改造的策略相同，基于相互作用界面的氨基酸构建变体库，然后筛选结合IL-18R而不易结合IL-18BP的变体。
与天然IL-18相比，DR-18（如hCS1、hCS2、hCS3、hCS4）与IL-18R的亲和力几乎不变，对IL-18BP的亲和力则降低了几百倍，从2pM降低到几十nM。
再经过几轮定向突变，DR-18对IL-18BP的亲和力降低到检测不到，Rα：BP亲和力比例提高了上万倍。
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